浅谈《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》

《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》于2022年12月29日发布，并于今年3月1日起正式施行。为了系统、深入地把握管理规定的精神实质和实践要求，就有关热点问题对话南开大学法学院院长、教授宋华琳。

问：《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《管理规定》）对落实《药品管理法》规定的持有人主体责任有何积极意义？

答：宋华琳：《管理规定》的出台，通过对规范性依据的梳理、归集和完善，将有助于持有人及其法定代表人、主要负责人正确履行职责，有助于强化药品质量的全过程管理，尤其有助于强化药品委托生产的质量管理。

《管理规定》的出台，使得药监部门在对生产企业的监督检查中，可以参照该文件对持有人及其法定代表人、主要负责人具体职责的规定，检查关键人员和质量管理相关人员履职尽责、质量管理体系运行等情况。

概言之，《管理规定》的出台，不仅为持有人践行质量安全主体责任提供了明确的指引，也为药监部门监督检查持有人履行职责的情况提供了具体的参照，还为药监部门引导持有人主动合规提供了规范性依据，将有助于落实《药品管理法》规定的持有人药品质量主体责任。

问：《管理规定》出台的背景是什么？出台的必要性/重要性是什么？持有人制度是我国借鉴国际经验近年来确立的新制度，对于持有人的主体责任，国际上的要求是什么样的？

答：宋华琳：我国上市许可持有人制度从2015年开始试点，2019年写入《药品管理法》成为法定制度，是药品监管的重要制度之一。持有人制度赋予了持有人政策红利的同时，也对持有人提出了相应的质量管理责任要求。部分持有人缺乏生产管理、质量管理经验，存在对持有人法定责任的理解不到位，质量管理体系不健全等现象，为此需要明确持有人关键岗位职责及要求，依法依规完善持有人质量管理机制。

出台的必要性在于，关于持有人制度的规定散见于《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》等多部法律和规章中，缺乏系统的梳理和归集。而关于持有人在委托生产中的具体职责，相关规定还不够具体、完善，这也使得持有人难以对受托生产过程进行有效管理。为此，有必要制定《管理规定》，梳理、整合并补充完善现行的关于持有人及其法定代表人、主要负责人职责，明确持有人的主体责任。

对于持有人的主体责任，在典型国家和地区的药品法中多有规定。例如，欧盟《人用药品指令》中规定，上市许可持有人应对上市药品负责，即使持有人指定了代理人，也不能免除持有人的法律责任。该指令还规定了上市许可持有人的义务，包括上市和中止流通的通知义务、生产、控制方法和产品信息的更新义务、提供信息、数据和文件的义务、上市后研究义务、药物警戒义务。英国、德国药品法也有类似规定。简言之，对于持有人应承担主体责任，各国药法已有大致的共识。

问：整体来看，《管理规定》的思路与现行药品相关法律法规，如何保持统一、协调？

答：宋华琳：《药品管理法》第六条和第三十条第二款明确了药品上市许可持有人对药品全过程的主体责任，第三十条第三款规定，持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量负全责。

在《管理规定》的第二章，明确了法定代表人、主要负责人（企业负责人）、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人等关键岗位的具体职责及资质要求，有助于将持有人及法定代表人、主要负责人等关键岗位人员的责任落到实处。

《管理规定》第三章主要是对《药品管理法》第三章规定的持有人在各个环节职责的细化和补充。例如，《药品管理法》第三十三条规定，持有人应当建立药品上市放行规程，对出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。《药品生产监督管理办法》第三十七条第二款进一步明确，持有人应当对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核。《管理规定》第十五条除重述上述规定外，还规定了持有人对委托生产企业生产的药品如何履行上市放行环节的责任。

综上所述，《管理规定》的思路与现行药品管理法律、法规、规章的思路是一脉相承的，主要是对上位法规定的整合、重述和细化，并对未尽事宜加以规定。从整个法律体系上看，上位法与《管理规定》之间是统一和协调的。

问：《管理规定》在现行监管法规基础上提出了哪些新要求、新举措？这些新要求、新举措对于强化持有人责任落实、保障药品质量安全，会起到什么作用？

答：宋华琳：《管理规定》第二十五条、第二十六条分别规定了批审核和季度分析制度，这两项制度都是在现行监管法规基础上提出的新要求、新举措。

第二十五条是关于批审核的规定，其上位法依据是《药品管理法》第七十九条关于生产过程变更的规定。质量管理人员对每批次药品落实GMP要求等情况进行监督，调查发生的偏差，对潜在质量风险及时采取控制措施。质量负责人负责审核质量管理人员的工作成果以及生产记录、检验记录，确保重大偏差和检验超标已得到及时调查处理。这些举措的实施，将有助于落实质量管理人员的具体职责，强化质量负责人对质量管理人员的监督，确保潜在质量风险及时得到控制，从而落实持有人的质量主体责任。

第二十六条是关于季度分析的规定。《药品管理法》第七章规定的上市后风险管理，侧重的是药品安全性和有效性方面的风险，主要通过上市后研究、药品不良反应报告和监测发现的，而与质量可控性风险相关的主要是前述的关于生产变更的规定。《管理规定》第二十六条规定的对风险的季度分析研判，主要是由质量负责人定期组织展开的、对生产质量、质量管理等情况的回顾分析，以及对药品质量可控性风险的分析研判。这在一定程度上填补了《药品管理法》规定的空白，质量负责人通过季度风险分析研判，及时采取纠正预防措施，有助于保障药品质量安全。

问：根据《管理规定》，药品监管部门应该如何强化对持有人的监督管理？

答：宋华琳：根据《管理规定》，省级药品监管部门应当加强对本行政区内持有人的监督检查，检查药品质量安全主体责任落实情况；根据监管需要，制定药品质量抽查检验计划，对药品进行抽查检验，也可以对原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器质量进行抽查检验。

监督检查或抽查检验发现不符合规定的，药监部门应当采取暂停生产、销售、使用、进口等措施控制风险；涉嫌犯罪的，及时依法查处或移送公安机关。

省级药品监管部门应当依法对本行政区域内的持有人（药品生产企业）建立药品安全信用档案，加强信用档案数据分析利用，定期开展风险研判。